LINFOMA OSEO PRIMARIO

Los linfomas no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) constituyen un grupo heterogéneo de malignidades linfoproliferativas que tienen diferentes modelos de comportamiento y diversas respuestas al tratamiento.

Al igual que el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin se origina generalmente en los tejidos linfoides (ganglios linfáticos, bazo y otros órganos del sistema inmune) y puede diseminarse a otros órganos. Sin embargo, el NHL es mucho menos previsible que el linfoma de Hodgkin y tiene una mayor predilección por diseminarse a sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.

El linfoma no Hodgkin del hueso es un tumor raro (representa el 3-4% de todos los cánceres del hueso. Para considerarse un sarcoma de Hodgkin primario de hueso después de que se descarte la afectación extraósea tras un rastreo sistémico completo. Algunos autores consideran que además debería mantenerse la ausencia d enfermedad extraósea por lo menos 6 meses después de descubrir el foco óseo.

Epidemiológicamente se ha descrito que el LOP se presenta en un espectro etario muy variable, desde 1,5 a 86 años, con una edad media de presentación de 48 años y un pico de incidencia en la sexta-séptima décadas de la vida. No se ha descrito predominancia por razas, siendo discretamente más frecuente en varones (relación hombre / mujer de 1,5). Pese a su baja incidencia en edades pediátricas se ha documentado que esta diferencia por género es más acusada en la infancia (relación hombre / mujer 6:1).

Su presentación clínica es muy inespecífica y común con la mayoría de lesiones óseas neoplásicas con las que debe plantearse el diagnóstico diferencial. Generalmente los pacientes afectos acuden por dolor óseo insidioso e intermitente e hinchazón local con o sin masa palpable. No son infrecuentes síntomas sistémicos como pérdida de peso y fiebre. Las fracturas patológicas como debut de la enfermedad acontecen hasta en un 10%. En los casos con participación vertebral puede cursar con síntomas radiculares y compresión medular secundarios.
El LOP afecta predominantemente a metáfisis y diáfisis de huesos largos (70%) destacando fémur (25%), tibia, húmero y clavícula como los cuatro más habituales. La diametáfisis distal del fémur, la diametáfisis proximal de la tibia y la diáfisis del fémur son las tres localizaciones más características de presentación, aunque se ha descrito en una amplia mayoría de huesos de la economía.

Anatomia Patológica

Aunque la afectación ósea secundaria en linfomas no Hodgkin (LNH) diseminados no es infrecuente, el LOP está considerado como una rara causa de tumor óseo maligno suponiendo el 4-5% de los linfomas extranodales primarios, menos del 2% de los linfomas del adulto y aproximadamente el 1% de todos los LNH. Por este motivo, su consideración requiere la exclusión de cualquier tipo de afectación nodal primaria y de la existencia de enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico.
Desde el punto de vista histológico la mayoría de ellos son catalogados como linfomas difusos de células grandes-B (LDCGB), aunque se han descrito hasta un 10% de linfomas óseos primarios de células T en algunas series japonesas.
Aún más infrecuente que el LNH óseo primario es la enfermedad de Hodgkin primaria del hueso, si bien se han descrito algunos casos con pronóstico similar o discretamente mejor que el LNH. Los LOP no presentan características inmunohistoquímicas o moleculares propias que los diferencien de una afectación ósea secundaria, por lo que las técnicas de imagen son fundamentales para su diagnóstico.
Histológicamente, el LOP suele presentarse como una población difusa de células linfoides B grandes pudiendo adoptar una morfología inmunoblástica o hiperlobada.
Pueden plantear problemas de diagnóstico diferencial con metástasis de carcinoma, habiéndose descrito casos con citoplasma claro abundante o incluso con morfología en anillo de sello; asimismo pueden acompañarse de marcada fibrosis reticulínica y plantear un diagnóstico de sarcoma fusocelular. Por otra parte no es infrecuente que el procedimiento de toma de biopsia genere artefactos histológicos que dificulten o imposibiliten un diagnóstico adecuado.

Diagnostico por la Imagen

La presentación radiológica del LOP es variable e inespecífica, pudiendo manifestarse mediante un amplio espectro de hallazgos que oscilan desde la apariencia normal del hueso hasta extensos patrones permeativos difusos con destrucción cortical y afectación de partes blandas circundantes. Se han descrito tres patrones radiográficos clásicos:

lítico destructivo, mixto lítico-esclerótico y sutil o de pseudonormalidad.
1. El patrón lítico destructivo constituye la forma de presentación más frecuente del LOP (70%), motivo por el que ha sido considerado como la forma típica de presentación. Se cree debido a la liberación de un factor estimulante de osteoclastos. Morfológicamente se diferencia un subpatrón permeativo con múltiples, pequeñas, elongadas y uniformes rarefacciones paralelas el eje largo del hueso, de otro apolillado con áreas de radiolucencia de mayor tamaño de
márgenes mal definidos y distribución parcheada en el hueso. La disrupción de la cortical ósea, mejor evidenciada en TC, se asocia a peor evolución, pudiendo dar lugar a la formación de secuestros óseos hasta en el 15% de los casos. La reacción perióstica suele estar presente en la mayoría de los casos, mostrando una apariencia variable en cuanto a su agresividad. La periostitis laminar en capas de cebolla paralelas al eje largo del hueso se ha recogido hasta en un 60% de los casos y es considerado un hallazgo de gran importancia diagnóstica por su peor pronóstico asociado. Las fracturas patológicas son también frecuentes en este tipo de patrones (10-20%).

2. Mucho menos habitual en comparación con la afectación ósea secundaria por linfomas diseminados, se han descrito casos en la literatura con un patrón mixto lítico-esclerótico que evoluciona a las típicas lesiones líticas tras el tratamiento quimioterápico. La presentación puramente blástica del linfoma óseo es extremadamente rara (2%). Algunos autores la han atribuido a la manifestación radiológica del infrecuente linfoma Hodgkin primario del hueso, dado que las metástasis óseas de dichos linfomas presentan con frecuencia dicho patrón. Aún así, incluso en los LOP tipo Hodgkin la presentación lítica permeativa o apolillada es más habitual que la puramente blástica.

3. Patrón sutil o de pseudonormalidad consistente en la práctica ausencia de anormalidades en radiología convencional que se tornan evidentes en estudios de medicina nuclear y RM. Se trata de una forma de presentación común a otras neoplasias óseas primarias como el sarcoma de Ewing, la leucemia o el mieloma. Por este motivo la disociación clínico-radiológica debe ser indicación de otros estudios de imagen en contextos clínicos adecuados.

RNM

Respecto a la radiología convencional y la TC, la RM presenta una mayor sensibilidad en la valoración de infiltración medular ósea y de la afectación de las partes blandas circundantes.
Generalmente los LOP se comportan como lesiones hipointensas en secuencias
potenciadas en T1 respecto al músculo e irregularmente hiperintensas en secuencias potenciadas en T2 (aunque con menor intensidad de señal que la grasa). La heterogeneidad de las lesiones en secuencias potenciadas en T2 se ha correlacionado con la presencia de fibrosis.
El remplazo de la medular ósea por células neoplásicas se hace patente por disminución
de la señal medular en secuencias potenciadas en T1 y aumento de la misma en secuencias potenciadas en T2. No obstante, el edema peritumoral y los cambios reactivos medulares pueden igualmente aumentar la señal medular T2 en ausencia de infiltración neoplásica. Las secuencias STIR y T2 con saturación grasa permiten delimitar la médula ósea afecta de la preservada. Por otro lado, las secuencias T1 tras administración de gadolinio permiten diferenciar los focos de hipointensidad T1 intramedulares de origen neoplásico (captantes) de la frecuente fibrosis medular reactiva (no captante o con realce tardío).
En la amplia mayoría de los casos de LOP con patrón lítico destructivo se identifica
masa de partes blandas asociada a la lesión. La RM, especialmente en las secuencias potenciadas en T1 tras la administración de gadolinio, permite estudiar la extensión de dichas masas. La amplia infiltración medular asociada a extensas masas de partes blandas con nula o muy escasa disrupción cortical se ha considerado un signo casi característico de neoplasias de células redondas azules pequeñas (mieloma múltiple, sarcoma de Ewing y LOP) debido a su extensión por canales vasculares.

Medicina Nuclear
La gammagrafía ósea con difosfonatos marcados con Tc99, pese a mostrar una escasa especificidad en el diagnóstico de tumores óseos, ha constituido una técnica clásica en la valoración inicial de las lesiones óseas primarias por su gran sensibilidad y accesibilidad.

Los LOP muestran un aumento de captación del radiotrazador hasta en el 98% de los casos, con marcado aumento de su actividad en más del 60% de los mismos. La limitada resolución espacial de las imágenes planares gammagráficas se puede compensar con la realización de una tomografía por emisión de fotón simple (SPECT) y su fusión con TC (SPECT-TC).
Actualmente, la gammagrafía ósea se ha visto superada por la F18 desoxiglugosa (DG) PET que además de localizar con gran sensibilidad las lesiones óseas, es utilizada rutinariamente en el diagnóstico de extensión inicial del tumor así como en la valoración de la respuesta al tratamiento.

Tratamiento

El abordaje terapéutico del LOP constituye otro de los aspectos más controvertidos de esta entidad, especialmente en cuanto al empleo de radioterapia, sin que en el momento actual se haya establecido un tratamiento óptimo. No obstante, la combinación de quimioterapia sistémica cuantitativa y cualitativamente análoga a la establecida para LNH en función de su estadiaje, con o sin radioterapia local adyuvante constituye el tratamiento de elección, habiéndose recogido tasas de supervivencia a los 5 años de hasta el 95% con este esquema terapéutico, muy por encima de otras lesiones malignas óseas. Estos datos arrojan la importancia del diagnóstico anatomopatológico de linfoma como consecuencia de su alta quimio y radiosensibilidad. A falta de estudios con mayor tiempo de seguimiento, la adición de Rituximab al esquema terapéutico parece haber implementado la supervivencia libre de progresión.
La presencia de rotura cortical, reacción perióstica agresiva (especialmente con
disrupción del hueso perióstico) y masa de partes blandas son factores pronósticos radiológicos sólidos relacionados con una peor evolución y respuesta al tratamiento.
Recientes estudios no han observado diferencias estadísticamente significativas en supervivencia media y supervivencia libre de enfermedad entre pacientes con LOP con y sin fracturas patológicas, que había sido considerado clásicamente como factor pronóstico adverso.