El sarcoma alveolar de partes blandas (SAPB) es una neoplasia poco frecuente, de mal pronóstico e histogénesis incierta, que se caracteriza por tener una imagen histológica característica, alteraciones moleculares específicas y un comportamiento clínico único y distintivo. El SAPB aparece por lo general en pacientes jóvenes. A diferencia de otros sarcomas de partes blandas, los sarcomas alveolares metastatizan no sólo en las localizaciones habituales sino también en el cerebro. A pesar de que la cirugía puede mejorar el pronóstico incluso en casos de enfermedad metastásica, los agentes quimioterápicos tradicionales y la radioterapia no han demostrado ser capaces de incrementar la supervivencia de los pacientes que padecen este tipo de tumores. Este artículo trata de ofrecer una visión de conjunto acerca de las manifestaciones clínicas, el diagnóstico, los hallazgos radiológicos y el tratamiento de esta rara variante de sarcoma.
Antecedentes
El sarcoma alveolar de partes blandas (SAPB) es un subtipo histológico único y peculiar dentro del grupo de sarcomas de partes blandas. Se trata de una neoplasia infrecuente que de forma típica afecta a pacientes adolescentes y adultos jóvenes. Supone un 0.5-1% del total de este grupo de sarcomas. A pesar de tener un ritmo de crecimiento relativamente indolente, hasta un 79% de los pacientes que lo padecen desarrollan enfermedad metastásica, que en un alto porcentaje es además resistente a los regímenes de quimioterapia terapéutica convencional. La aparición de metástasis resistentes al tratamiento contribuye al aumento de la mortalidad en este tipo de neoplasias.
La primera descripción del SAPB se atribuye habitualmente a Christopherson, que en aquel momento era miembro del Servicio de Patología Quirúrgica en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Tras la publicación en 1952 de un estudio acerca de 12 casos, Christopherson y otros autores instauraron el término descriptivo de “sarcoma alveolar de partes blandas” para un tumor único y característico de entre los sarcomas originados en este tipo de tejidos .
En esta primera descripción el tumor se definió histológicamente por la presencia de células organizadas en nidos (“alvéolos”) separados entre sí por delicados tabiques de tejido conectivo dotados de canales vasculares sinusoidales tapizados por endotelio aplanado. De forma previa a la publicación de Christopherson, el SAPB como entidad era descrito con muy variadas denominaciones, que incluían los términos “mioblastoma maligno”, “mioblastoma de células granulares” y “mioblastoma maligno de células granulares”. Aunque Christopherson y sus colaboradores no describieron las estructura hialinas intracitoplasmáticas que posteriormente fueron consideradas uno de los rasgos característicos y distintivos de los SAPB.
El SAPB se presenta habitualmente como una masa indolora de consistencia blanda y crecimiento lento que raras veces ocasiona limitación funcional significativa. Las extremidades inferiores son el lugar de origen más frecuente de estos tumores en pacientes adultos, aunque se han descrito en muy variadas localizaciones incluyendo el tracto genital femenino, el mediastino, la mama, la vejiga urinaria, el tracto gastrointestinal y el hueso. En niños el SAPB aparece en la mayor parte de los casos en la región de cabeza y cuello. Estos tumores están profusamente vascularizados y en algunos casos debutan como masas pulsátiles con soplo audible.
Como consecuencia de la relativa escasez de síntomas inciales, en muchos pacientes estos tumores pasan fácilmente desapercibidos al comienzo de su desarrollo; la primera manifestación de la enfermedad pueden ser entonces las metástasis pulmonares o en otras localizaciones. Los lugares más frecuentes de diseminación metastásica son los pulmones, el sistema nervioso central y el hígado. Se han descrito casos de aparición de metástasis hasta 15 años después de la resección quirúrgica inicial del tumor. A diferencia de otros sarcomas de partes blandas esta neoplasia también metastatiza en el cerebro, siendo este hecho una característica habitual del comportamiento del sarcoma alveolar metastásico.
En una revisión de 70 pacientes tratados en el centro MD Anderson de la Universidad de Texas se encontró que las metástasis cerebrales eran casi siempre detectadas en casos en los que ya exisitía enfermedad diseminada en otros órganos, siendo diagnosticadas de forma simultánea.
Diagnóstico
El diagnóstico y tratamiento correcto de este raro tumor requiere un alto índice de sospecha clínica complementado con una adecuada correlación clínico-radiológica obtenida a través de estudios de imagen adecuados. En caso de que la interpretación clínica o radiológica sea dudosa, la realización de una biopsia de forma precoz es esencial para distinguir, por ejemplo, un sarcoma alveolar de partes blandas de una malformación arteriovenosa. El SAPB aparece en la angiografía y en la tomografía computerizada (TAC) como una lesión hipervascular que consta de una mancha densa correspondiente a la masa tumoral y venas de drenaje tortuosas y dilatadas.
El diagnóstico del SAPB requiere la participación de médicos de distintas especialidades, que incluyen radiólogos (médicos entrenados específicamente en la obtención e interpretación de imágenes de uso clínico), patólogos (médicos que examinan, interpretan y diagnostican los cambios ocasionados por la enfermedad en los tejidos y fluidos corporales), cirujanos oncológicos (médicos que abordan el tratamiento quirúrgico del cáncer) y oncólogos (médicos que emplean la quimioterapia para tratar el cáncer).
Las imágenes de la resonancia magnética muestran de forma característica alta intensidad de señal en proyecciones potenciadas en T1- y T2- (17). El escáner óseo en tres fases con administración de 26.4 mCi y oxidronato sódio de Tc-99m (Tc-99m HDP) puede también ser empleado para poner de relieve la vascularización del tumor en algunos casos seleccionados.
Hallazgos Anatomopatológicos
El tamaño tumoral oscila habitualmente entre los 3 y los 8 cm, pero se han descrito casos de SAPB de hasta 20 cm de máximo diámetro. Macroscópicamente el tejido tumoral es de color gris pálido o amarillento y tiene consistencia blanda.
La presencia de áreas de necrosis y de hemorragia es habitual en los tumores de mayor tamaño. El examen histológico revela que los sarcomas alveolares de partes blandas se componen de células neoplásicas organizadas en nidos bien delimitados separados por delicados septos fibrovasculares. En el interior de los nidos se aprecia una notoria falta de cohesividad celular, que es responsable del patrón pseudoalveolar característico por el que esta neoplasia recibe su denominación. En pacientes jóvenes con SAPB de localización lingual se ha descrito una variante en la que existe predominio focal del patrón de crecimiento sólido, “no alveolar”, carente de la falta de cohesividad celular observada habitualmente en los SAPB de otras localizaciones. En la práctica totalidad de los casos se identifican imágenes de invasión intravascular, más frecuentes en la periferia tumoral; éstas contribuyen a la alta frecuencia de metástasis observadas en estos tumores.
Las células contienen frecuentemente inclusiones eosinofílicas cristalinas o en forma de bastón o varilla débilmente visibles en los cortes histológicos teñidos con hematoxilina-eosina. Tras tinción con ácido periódico-Schiff (PAS) puede identificarse glucógeno intracitoplasmático y cristales romboidales o con forma de bastón PAS-positivos, diastasa-resistentes. El material crsitalino característico se identifica en al menos el 80% de los SAPB, y los gránulos PAS-positivos están presentes en la práctica totalidad de estos tumores. Se ha demostrado que los gránulos cristalinos intracitoplasmáticos de esta neoplasia contienen los transportadores de monocarboxilato 1 y CD147. En el examen ultraestructural, el SAPB muestra numerosas mitocondrias, un prominente retículo endoplasmático liso, glucógeno y un aparato de Golgi bien desarrollado.
Otro rasgo ultraestructural característico del SAPB es la presencia de cristales con forma de varilla o bastón, a veces romboidales, rodeados de membrana o libres, compuestos por fibrillas rígidas. Estos tumores también expresan desmina, un filamento intermedio. Se ha demostrado que aproximadamente el 50% de estas neoplasias expresan dicho marcador. Es importante destacar que la expresión de desmina puede observarse en una amplia variedad de tumores distintos al SAPB que incluyen el melanoma, el sarcoma de Ewing y el fibrohistiocitoma maligno angiomatoide entre otros.
El SAPB supone con frecuencia un desafío diagnóstico. Debido a la apariencia epitelioide de las células neoplásicas y a su patrón de crecimiento pseudoalveolar, el SAPB puede asemejarse a una amplia variedad de lesiones tumorales, como el carcinoma de células renales metastásico, el paraganglioma, el tumor de células granulares y el melanoma. En la mayor parte de los casos la presentación clínica junto a la demostración de cristales PAS-positivos, diastasa-resistentes, sería suficiente para hacer el diagnóstico. En algunos casos los cristales intracitoplasmáticos no están presentes. En esta circunstancia, la presencia de complejos de Golgi bien desarrollados y de numerosos gránulos de pequeño tamaño, el interior de las vesículas del Golgi o rodeándolas, es un hallazgo de gran ayuda en el contexto clínico adecuado.
El estudio inmunohistoquímico es un herramienta muy útil a la hora de realizar el diagnóstico diferencial. Así, por ejemplo, el carcinoma de células renales puede ser diferenciado del SAPB en virtud de su intensa expresión de citoqueratinas. Además, el carcinoma de células renales carece de cristales intracitoplasmáticos y de complejos de Golgi con pequeños gránulos de núcleo denso.
Análisis Molecular
El SAPB se caracteriza por presentar una traslocación específica, denominada der(17)t(X;17)(p11;25). Esta traslocación conlleva la fusión del factor de transcripción TEF3 localizado en Xp11.22 con un nuevo gen situado en 17q25 denominado ASPL, también conocido como ASPSCR1 (figura 5).
Panel A: Los eventos de fusión no recíproca son infrecuentes en la mayoría de los sarcomas, pero predominan en el SAPB tal y como se muestra en la figura A (superior derecha).
Exones 3-8 o 4-8: El punto de corte en ASPSCR1 (17q25; en azul), previamente denominado ASPL, es invariable. Ello da como resultado los productos de transcripción de fusión tipos 1 y 2, tal y como aparece representado. El tipo 2 contiene el dominio de activación de TFE3 mientras que el tipo 1 no, pero ambos generan nuevos factores de transcripción que incorporan el dominio de unión al ADN de TFE3 con el dominio de activación de ASPSCR1, y son funcionales. No se han descrito diferencias en la función o en el pronóstico clínico entre ambas formas proteicas; los eventos de fusión tipo 1 parecen ser más frecuentes que los tipo 2, pero el número de casos estudiado y publicado es aún reducido.
Esta traslocación característica entre los cromosomas X y 17 da como resultado un factor de transcripción funcional cuya capacidad de activación de genes diana está alterada, lo que lleva a la desregulación de la transcripción, fenómeno que parece estar implicado en la patogénesis de estas neoplasias (23). La traslocación crea una nueva proteína de fusión ASPL-TFE3 que parece actuar como un factor de transcripción aberrante que lleva a la transcripción anómala de los genes regulados por TFE3.
Se ha demostrado que los tumores que poseen la traslocación ASPL-TFE3 expresan TFE3 (figura 6) (24). Por consiguiente, la demostración de expresión nuclear de TFE3 es útil para establecer el diagnóstico de SAPB.
Tratamiento
La resección radical es el tratamiento de elección en la enfermedad localizada . Las tasas de recidiva local registradas oscilan entre el 11 y el 50%. La consecución de resecciones completas con márgenes microscópicamente libres (R0) es crítica en los casos de sarcoma alveolar de partes blandas localizado; desgraciadamente los casos de resección inicial incompleta debidos a la falta de un correcto diagnóstico de sospecha se siguen observando aún hoy con demasiada frecuencia. A pesar de la elevada frecuencia de metástasis (hasta en el 79% de los pacientes), las tasas de supervivencia a los 5 años oscilan entre el 45 y el 88%. No se han logrado ventajas significativas en la supervivencia de los pacientes con evidencia de metástasis en el momento del diagnóstico inicial tratados mediante la utilización de quimioterapia convencional, radiación o excisión quirúrgica frente a los pacientes no tratados.
Tal y como se ha descrito con anterioridad, los pocos pacientes que desarrollaron posteriormente metástasis pulmonares tratadas con metastasectomía (con o sin radiación) tuvieron un aumento de la supervivencia media comparados con aquéllos en los que no se realizó resección quirúrgica (218 meses frente a 63.5 meses) (10). No obstante, dado que esta observación está basada en un pequeño número de pacientes, es necesaria la realización de estudios adicionales para verificar este dato.
Salvati y otros autores publicaron un estudio que incluía tres pacientes a los que se practicó resección quirúrgica de metástasis cerebrales de SAPB seguida de radioterapia y/o quimioterapia. De los tres pacientes con SAPB, dos estaban vivos a los 15 y a los 20 meses, mientras que el tercer paciente sobrevivió tras un periodo de seguimiento de 24 meses. Debido al limitado número de pacientes evaluado es arriesgado hacer aseveraciones concluyentes relativas al papel de la resección quirúrgica de las metástasis cerebrales de SAPB.
Nosotros valoramos la posibilidad de resección de dichas metástasis en aquellos pacientes con buen estado funcional y tumores operables que pueden ser extirpados de forma completa con morbilidad post-quirúrgica aceptable.
Nuevas Terapias Dirigidas
Mientras que la cirugía es capaz de mejorar la supervivencia incluso en el contexto de enfermedad metastásica, los agentes quimioterápicos tradicionales y/o la radioterapia han fracasado a la hora de proporcionar una ventaja significativa en la supervivencia.
Los regímenes quimioterápicos utilizados en el tratamiento de otros sarcomas de partes blandas carecen generalmente de eficacia en el SAPB. Recientemente, las terapias sistémicas para el cáncer se han focalizado en la utilización de tratamientos dirigidos frente a dianas moleculares, en lugar de, o añadidas a, agentes citotóxicos no específicos. Este cambio en el manejo clínico ha llevado a impulsar la búsqueda e identificación de dianas desreguladas comúnmente expresadas susceptibles de ser inhibidas farmacológicamente. Por ejemplo, se ha evaluado la expresión de potenciales dianas en el SAPB utilizando un microarray tisular compuesto por múltiples muestras de estos tumores. Con la ayuda de este recurso biológico único se ha demostrado que el receptor de c-Met y y sus ulteriores efectores de señal (por ejemplo, AKT y ERK) son activados en el SAPB.
El gen que codifica el receptor de c-Met (MET) ha sido identificado recientemente como diana transcripcional del ASPL–TFE3. Este gen es regulado al alza por TFE3, dando como resultado la producción incrementada de proteína c-Met. Se ha demostrado que la activación del receptor de c-Met y la subsiguiente transmisión en cadena de la señal tiene un efecto promotor de la angiogénesis (es decir, inductor del crecimiento de los vasos sanguíneos) y también de la proliferación, supervivencia, motilidad celular y capacidad invasiva de las células tumorales, y podría contribuir a la progresión maligna en los SAPB. En consecuencia, la evaluación de c-Met demanda una mayor atención en el futuro.
c-Met
c-Met es un receptor tirosín-quinasa. Tanto c-Met como su ligando, el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF), son necesarios para el desarrollo normal de los mamíferos y han demostrado ser de particular importancia en la migración celular, la diferenciación morfogénica y en la diferenciación de estructuras tubulares tridimensionales, así como en el crecimiento celular y en la angiogénesis. Se ha observado que ambos, c-Met y HGF, se encuentran desregulados en cierto número de cánceres humanos importantes. En la actualidad están siendo investigados nuevos fármacos dirigidos frente a c-Met y HGF, in vivo e in vitro, con resultados prometedores. Estos fármacos efectúan su acción en varios pasos de la cascada de eventos y a distintos niveles, incluyendo la expresión de c-Met a nivel proteico o del ARN, la interacción receptor-ligando y la función tirosín-kinasa.
Un ensayo clínico en fase II evaluó el uso de ARQ 197, un nuevo inhibidor de c-Met, en el tratamiento de los pacientes con SAPB. Los resultados preliminares de este ensayo fueron presentados en ASCO 2009 y señalan que de un total de 28 pacientes-17 de los cuales padecían un SAPB-que fueron tratados con ARQ 197, en quince pacientes con SAPB se demostró estabilización de la enfermedad durante periodos de hasta 29 semanas de duración. De los 20 pacientes en los que fue posible evaluar la eficacia del tratamiento se demostró una tasa global de respuesta del 5% y una tasa de control de la enfermedad (CR+PR+SD) del 80%. Además, la activación de las rutas de ERK y AKT puede también ocurrir como resultado de la estimulación por factores diferentes al receptor activado de c-Met. En la actualidad se está llevando a cabo un estudio en fase II destinado a evaluar el uso de KRX-0401 (perifosina), un inhibidor de AKT, en pacientes con SAPB.
Dada la prominente vascularización que existe en el SAPB, hemos estudiado la expresión de genes proangiogénicos mediante oligomicroarrays de angiogénesis, demostrando que hasta 18 genes relacionados con la angiogénesis se encuentran regulados al alza en los SAPB. De forma complementaria a nuestros hallazgos, varios grupos de investigación han demostrado que es factible utilizar un enfoque antiangiogénico en el tratamiento del SAPB; han utilizado para ello modelos preclínicos de SAPB (34, 35) para valorar in vivo terapias antiangiogénicas como el bevacizumab. Más aún, el Cediranib (AZD2171), un inhibidor de VEGF/KIT tirosín-quinasa que bloquea la síntesis de nuevos vasos sanguíneos, ha sido recientemente identificado en ensayos clínicos en fase inicial como agente con acción antitumoral, incluyendo algunos pacientes con SAPB; en la actualidad se está llevando a cabo un ensayo fase II que evalúa el uso de Cediranib en el tratamiento de pacientes con SAPB; aunque sigue activo, este estudio no incorpora ya más pacientes.
Otra tendencia que despierta atención en la actualidad es el uso de inhibidores del receptor de tirosín-quinasa, en los que el fundamento teórico se basa en los altos niveles de expresión de receptores de tirosín-quinasa activados (TKR) como PDGFR, EGFR, familia MET y RET observados en los casos de SAPB. En un estudio de 5 casos, cuatro pacientes con SAPB avanzado fueron tratados con malato de sunitinib, un inhibidor del receptor de tirosín-quinasa con actividad antitumoral y antiangiogénica directa dirigida frente a las dianas PDGFR, KIT, FTL3, VEGFR y RET (36). De los cuatro pacientes cuya respuesta al tratamiento pudo ser evaluada, dos demostraron respuesta parcial y en un paciente se observó estabilización de la enfermedad mientras que en el último de ellos se produjo progresión de la neoplasia. Aunque los datos son aún preliminares, los resultados resultan prometedores y sugieren cierto grado de eficacia del malato de sunitinib en el tratamiento del SAPB. En varias publicaciones se ha demostrado la potencial utilidad del uso de inhibidores de TKR como Nexavar (Sorafenib) en pacientes con SAPB.
Vigilancia de los Pacientes con SAPB
Seguimiento de los Pacientes con Enfermedad Localizada
Los pacientes deberán ser controlados durante varios años por un oncólogo experto tanto por el riesgo de recidiva como por la posible aparición de efectos secundarios derivados de la terapia. El SAPB puede recidivar o crecer muchos años después del diagnóstico inicial e incluso en casos en los que la cirugía ha dejado al paciente aparentemente “libre de enfermedad”. En el seguimiento a largo plazo es recomendable la evaluación del lugar de origen primario de la neoplasia y de los pulmones. Las recomendaciones individuales para programar la frecuencia y tipo de escáneres de control variarán conforme a las características de cada paciente y deberán tener en consideración el pequeño pero no desdeñable riesgo derivado de la exposición repetida a la radiación. Las recidivas de SAPB son susceptible de ser resecadas quirúrgicamente.
Seguimiento de Pacientes con Enfermedad Metastásica
Aunque el SAPB puede diseminarse a una considerable variedad de tejidos, el pulmón continúa siendo la primera localización en requerir estrecha vigilancia. Dicha vigilancia debería incluir una historia clínica completa, un examen físico exhaustivo realizado por un médico y estudios de imagen del tórax del paciente. Hay escasa evidencia que apoye la recomendación de realizar de rutina evaluación de la cavidad craneal mediante técnicas de imagen en pacientes a los que se diagnostica un SAPB (11). El estudio mediante técnicas de imagen de la cavidad craneal deberá considerarse cuando existan metástasis pulmonares documentadas o aparición de síntomas neurológicos.
La supervivencia a largo plazo es posible incluso con enfermedad metastásica. El hecho de que el pronóstico favorable de la metastectomía en un pequeño número de pacientes con SAPB obedezca bien a la terapia quirúrgica o bien a la relativa indolencia del patrón de crecimiento de esta neoplasia está aún por dilucidar. Por consiguiente, es difícil disertar acerca del papel de la cirugía en pacientes con metástasis únicas de SAPB. Nosotros recomendamos evaluar a los pacientes con SAPB metastásico de forma individual y someter a consideración la metastasectomía en pacientes con buen estado funcional y tumores susceptibles de ser operados que se encuentren en estadio M1 de la enfermedad, con posibilidad de resección completa y morbilidad aceptable.
Conclusiones
En resumen, el término descriptivo de “sarcoma alveolar de partes blandas” hace referencia a un raro subtipo histológico de sarcoma de partes blandas que se origina habitualmente en pacientes jóvenes. Este tumor se caracteriza por su aspecto histológico único y distintivo y por poseer una anomalía genética específica. El pronóstico es pobre. La identificación de una traslocación cromosómica específica en los SAPB no sólo ha proporcionado información clave acerca de la patogénesis de estos tumores sino que también ha llevado a la evaluación de terapias moleculares diana racionales. La mayoría de las series recogidas en la literatura sugieren que la quimiosensibilidad del SAPB es modesta, proporcionando pues razones de peso bajo las cuales subyace el papel preponderante de la cirugía en la enfermedad localizada.
La aparición de metástasis a distancia es un fenómeno habitual en el SAPB; sin embargo, ni siquiera en las series clínicas más amplias de este tumor publicadas hasta la fecha se determina el tratamiento óptimo en los casos de SAPB con enfermedad metastásica. El beneficio de la quimioterapia sistémica de rutina en pacientes con enfermedad metastásica es incierto.
No obstante, las recomendaciones actuales de tratamiento están basadas en información clínica muy limitada. A medio plazo las nuevas terapias moleculares diana, como los fármacos antiangiogénicos o los inhibidores de la tirosín-kinasa, constituyen los enfoques nuevos más prometedores para el tratamiento del SAPB, una neoplasia devastadora que desgraciadamente parece originarse sobre todo en pacientes que, de no ser por esta circunstancia, se encontrarían en la cúspide de una vida adulta normal.